Bazı tarihçiler İskender'in sıtmadan veya diğer doğal nedenlerden öldüğünü söylerken, diğerleri onun zehirlendiğine inanıyor.

Ancak yeni teoriler İskender'in gömüldüğünde hayatta olabileceğini öne sürüyor.
MÖ 323'te İskender hastalandı ve 12 gün süren dayanılmaz acıların ardından görünüşe göre vefat etti.
Ancak cesedi altı gün boyunca herhangi bir çürüme veya bozulma belirtisi göstermedi.
Günümüzün bilim adamları, Alexander'ın Guillain-Barré Sendromu nörolojik bozukluğundan muzdarip olduğuna inanıyor.

İskenderin ölümünden sonraki bir detayı açıklayabilecek yeni bir teori ortaya çıktı. Gömülmeden önce bir haftadan fazla devlette yattı( devlette yatmak,ölü bir memurun cesedinin,tabutun dışında veya içinde bir devlet binasına yerleştirilmesinin,halkın saygılarını ödemesinin bir geleneğidir.) Bu zaman boyunca cesedinin bozulma işaretlerini göstermediğinden bahsedilir.Bu garip özellik İskenderin ilahi doğasının bir işareti olmaktan çok adamları onu gömmek için hazırladığında ölmemiş olabileceğinin bir işaretiydi.

Yeni Zelandadaki bilim insanlarından bir grup İskenderin ölümüyle ilgili bir olasılığa ışık tutuyor.Onun felci ve konuşma bozukluğu GBS olarak adlandırılan otoimmün bir hastalıktan dolayı olabilir.

Karında bakteri enfeksiyonu olarak başlayan GBS,bağışıklık sisteminin sinir sistemine saldırmasına neden olur bu da felce neden olur.İskenderin hareket edemezken hala aklının başında olduğuna dair raporlar ile açıklanabilir.Akciğer kasları en sonunda nefesinin algılanamayacğı noktaya kadar büzülürdü,ve komaya girerdi.Antik dönemlerde nabzını kontrol etmezlerdi ama yaşam belirtisi olan nefesine bakarlardı. Kralın ölümünün ilan edilmesinden günler önce kralın hayatta olmuş olması mümkün olabilirdi.

Yeni teorinin ne kadar doğru olduğundan emin olamasak da,ölümünü çevreleyen birçok olayları açıklayabiliriz.Bu yeni teori Büyük İskenderin ölümüyle ilgili olan tartışmaları bitirmiyor ama tarihçiler arasındaki sohbetleri canlandırıyor.

"Öldüğünde" aslında sadece felçli olduğuna ve zihinsel olarak bilinçli olduğuna inanıyorlar. Temel olarak, korkunç bir şekilde canlı canlı gömüldü!